Nội dung thi là chương trình THPT chuyên và chương trình THPT phân ban hiện hành với các môn: ngữ văn, lịch sử, địa lý, toán, vật lý, hóa học, sinh học, tin học, tiếng Anh, tiếng Pháp, tiếng Trung. 

Đối tượng dự thi là học sinh đang học lớp 10, 11 hoặc 12 năm học 2021 - 2022; xếp loại hạnh kiểm và học lực của năm học 2020 - 2021 từ khá trở lên. Các trường chuyên và các trường có lớp chuyên có thể cử học sinh các lớp chuyên dự thi theo môn chuyên đang học. Với các trường THPT còn lại, mỗi môn được cử tối đa 3 học sinh dự thi.

Sau khi tổ chức chọn học sinh giỏi cấp thành phố, TP HCM sẽ thành lập đội tuyển dự kỳ thi chọn học sinh giỏi cấp quốc gia. Các học sinh trong đội tuyển chính thức và dự bị đang học lớp 12 có học lực, hạnh kiểm học kỳ 1 năm học 2021 - 2022 từ khá trở lên sẽ được công nhận đạt giải học sinh giỏi cấp thành phố năm học 2021-2022 (giải nhất).